前言

近日，由合生元营养与护理研究院（BINC）“母婴营养与护理”研究基金资助的项目《肠道菌群在儿童抑郁症发生发展中作用及机制研究》，在国际权威期刊《Frontiers in Immunology》上发表了一项最新研究成果^[1]，该项目由浙江大学医学院附属第一医院凌宗欣副研究员主持，该研究揭示了学龄抑郁症儿童粪便微生物群组成和细胞因子表达谱的变化，为抑郁症儿童无创诊断和针对患者的早期精准干预新靶点提供了理论依据。

背景

学龄儿童的抑郁症是一种长期被忽视的精神疾病，影响大约2.8%的13岁以下儿童和5.6%的13-18岁儿童^[2]，对受影响儿童的成长和发展、学校表现以及同伴或家庭关系产生负面影响 ^[3,4]。与成人不同，儿童抑郁症很难诊断，因此，大多数患有抑郁症的儿童都没有得到有效的诊断和治疗^{[3, 5]}。越来越多的证据支持肠道微生物群在儿童抑郁症的发展中起着至关重要的作用，因此本研究试图通过研究学龄抑郁症儿童粪便微生物群组成和细胞因子表达谱的变化，为儿童抑郁症的病因提供新的见解，并有助于儿童抑郁症的无创诊断和个性化微生物群靶向治疗。

主要结论

1.与健康对照组相比，抑郁症儿童的肠道菌群丰富度更高，β-多样性也有所改变，其中促炎菌属如链球菌属富集，而粪杆菌属等抗炎菌属减少。

2.抑郁症儿童存在复杂的炎症状况，其特征是促炎性细胞因子（如 IL-17）水平升高和抗炎性细胞因子（如 IFN-γ）水平降低，不同的细胞因子水平与抑郁症儿童肠道菌群的变化密切相关。

3.单独或组合的关键功能属，如链球菌属和粪杆菌属，可能作为新的非侵入性生物标志物来区分患有抑郁症的儿童和健康儿童。

研究方法

本研究为病例对照研究，共纳入140名学龄儿童（6-12 岁），包括92名抑郁症患者和48 名健康对照者。采用高通量16S rRNA基因测序测定儿童抑郁症患者粪便微生物群的结构和组成，同时免疫磁珠检测血清中免疫因子，并确定改变的微生物谱与宿主免疫反应之间的关联。

研究结果

1.抑郁症儿童的粪便微生物群结构发生改变

健康对照组和抑郁症儿童之间的粪便微生物群多样性指数值（Shannon和Simpson指数）没有显著差异，而抑郁症儿童的粪便微生物群丰富度指数值（ACE、Chao1 和观察到的 OTU）显著高于健康儿童（图1）。

与健康对照组相比，抑郁症儿童粪便中的厚壁菌门、放线菌门、变形杆菌门和念珠菌门的比例显著较高，而拟杆菌门的比例则较低（p < 0.05，图2）。有趣的是，在患有抑郁症的儿童中，厚壁菌门与拟杆菌门的比例（其变化可能是肠道生态失调的指标）显著高于健康儿童（p < 0.05，图 3）。

图1 儿童抑郁症 (MDD) 患者粪便微生物群的整体结构，Shannon (A) 和 Simpson (B) 的多样性指数，以及 ACE (C)、Chao1 (D) 和观察到的 OTU (E) 的丰富度指数（*代表p < 0.05，#代表p < 0.01）

图2 儿童抑郁症(MDD)患者和健康对照组之间的粪便差异细菌类群

图3 儿童抑郁症(MDD)患者和健康对照组的粪便厚壁菌门与拟杆菌门的比例

2.基于粪便微生物群的特征可以区分患有抑郁症的儿童和健康儿童

ROC曲线分析结果表明，链球菌属丰度的增加是儿童抑郁症的最佳预测指标（AUC：0.891）（图4A）。进一步的多元逻辑回归分析发现，与单独的菌属相比，拟杆菌属、链球菌属、粪杆菌属、多尔氏菌属（Dorea）、罗姆布茨菌属（Romboutsia）和副拟杆菌属的六种菌属组合产生了改进的诊断性能（AUC：0.987）（图4B），是将抑郁症儿童患者与健康儿童区分开来的关键功能属的最佳组合。

图4 作为儿童抑郁症(MDD)诊断标志物的差异属

3.抑郁症儿童细胞因子谱的变化与粪便微生物群丰度的变化密切相关

与健康对照组相比，8种细胞因子水平（IL-1β、IL-4、IL-8、IL-17、IP-10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α）在抑郁症儿童患者中显著上调，而3种细胞因子水平（IFN-γ、MIP-1 和 RANTES）显著下调（p < 0.05）。

在抑郁症儿童中，显示丰度增加的粪便菌属，如普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、大肠杆菌/志贺氏菌属等，与抗炎性细胞因子IFN-γ 表达水平呈负相关，而丰度降低的属则观察到相反的情况。而促炎性细胞因子IL-17的水平与丰度增加的菌属呈正相关，与丰度降低的菌属呈负相关，其中有益的产丁酸盐菌属-粪杆菌属丰度与IL-17的表达呈负相关（图5）。

结果表明，抑郁症儿童细胞因子谱的变化与粪便微生物群丰度的变化密切相关，并且可能与儿童期抑郁症的病理生理学有关。

图5 粪便微生物群与儿童抑郁症中促炎和抗炎细胞因子和趋化因子之间的相关性（*代表p<0.05）

总结

与健康对照组相比，患有抑郁症的学龄儿童肠道菌群稳态受到破坏，肠道微生物群可能在儿童期抑郁症的病理生理学中发挥作用。研究结果为学龄儿童抑郁症的发病机制提供了新的见解，而肠道中的关键功能属可能作为抑郁症儿童无创诊断和针对患者的早期精准干预的新靶点。

参考文献：

[1] Zongxin Ling, Yiwen Cheng, Feng Chen, et al. Changes in Fecal Microbiota Composition and the Cytokine Expression Profile in School-aged Children with Depression: A Case-Control Study. Front. Immunol. 13:964910.

doi: 10.3389/fimmu.2022.964910

[2] Hopkins K, Crosland P, Elliott N, Bewley S. Diagnosis and management of depression in children and young people: summary of updated NICE guidance. BMJ (2015) 350:h824. doi: 10.1136/bmj.h824

[3] Ryan ND. Treatment of depression in children and adolescents. Lancet (2005) 366(9489):933–40. doi: 10.1016/s0140-6736(05)67321-7

[4] Amitai M, Kaffman S, Kroizer E, Lebow M, Magen I, Benaroya-Milshtein N, et al. Neutrophil to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios as biomarkers for suicidal behavior in children and adolescents with depression or anxiety treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Brain Behav Immun (2022) 104:31–8. doi: 10.1016/j.bbi.2022.04.018

[5] Dopheide JA. Recognizing and treating depression in children and adolescents. Am J Health Syst Pharm (2006) 63(3):233–43. doi: 10.2146/ajhp050264